硬皮病主要是由于自身免疫紊乱引起，虽然具体发病机制和病因暂未明确，但可能与环境因素、感染因素、药物因素以及遗传背景等相关。感染因素包括病毒、细菌、真菌或其他病原体的感染，比如EB病毒，或巨细胞病毒。环境因素主要包括粉尘类接触史，比如石英或二氧化硅类的粉尘，所以在工地上工作的工人出现硬皮病的风险相对较高。而且石棉的接触史与硬皮病的发生密切相关。同时药物因素可能会增加硬皮病的发生，比如治疗肺癌的博莱霉素等化疗药物，也可能会诱发硬皮病。
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